80%小鼠肿瘤完全消失!新型CAR-T细胞"咬死"致命

来源:学术经纬

《自然》子刊Nature Biotechnology最新发表的一篇论文中,来自哈佛医学院麻省总医院(Massachusetts General Hospital)的科学家们展示了一项抗击大脑恶性肿瘤的研究结果。他们结合两种抗癌新技术,对胶质母细胞瘤展开有效攻击。利用可产生双特异性抗体的新型CAR-T细胞进行治疗,在80%的小鼠中,脑内的肿瘤完全消失! 

胶质母细胞瘤是最常见的大脑恶性肿瘤。这种癌症侵略性极强,会迅速恶化,确诊后留给患者的时间平均只有15个月左右,5年生存率低于10%,论凶残程度,胜过被称为“癌中之王”的胰腺癌!而常规的手术、放疗和化疗,对胶质母细胞瘤的治疗效果十分有限。

免疫疗法、细胞疗法等革命性技术问世,让科学家们有了更有力的抗癌武器。例如嵌合抗原受体(CAR)T细胞,这是一种经过基因工程设计的免疫细胞,表面带有特制的抗体,能够识别癌细胞。像已获FDA批准的两款CAR-T细胞疗法(诺华的Kymriah和吉利德的Yescarta),就是针对癌细胞表面抗原CD19进行结合,用于治疗血液肿瘤。

胶质母细胞瘤的细胞表面,也有特殊的受体分子可以作为识别抗原。比如,突变形式的表皮生长因子受体EGFRvIII。这些“致癌受体”介导了异常的生长因子信号通路,驱动癌细胞不受控制地疯长。

理论上说,可以让CAR-T细胞去识别EGFRvIII,对胶质母细胞瘤发起攻击。这也正是这项研究负责人Marcela Maus教授曾经尝试过的做法。可实体瘤之所以难治,一个很棘手的原因在于“异质性”,也就说,这些癌细胞的分子特征不尽相同。在胶质母细胞瘤中,还有很多细胞不表达突变形式的EGFR,却大量表达正常的EGFR,它们同样会放大生长信号,造成肿瘤疯长。这时候,光靠识别EGFRvIII的CAR-T细胞还不能击退肿瘤。

怎么能再补上一拳、提高治疗效果?这时新型免疫疗法——双特异性T细胞接合器(BiTE)上场。所谓的“双特异性”,就是可以同时靶向两个分子,它就像两个分子挂钩,一个咬住肿瘤细胞EGFR,另一个咬住效应T细胞上的表面抗原,把T细胞激活,使之产生能杀伤肿瘤的蛋白质。

但BiTE要发挥作用,还有一个问题需要解决:胶质母细胞瘤位于脑中,抗体得通过血脑屏障才能起效,这对于分子量较大的BiTE有难度。

为此,研究团队设计了一个富有创意的方法。他们把表达BiTE的基因导入CAR-T细胞,当T细胞进入大脑后,再持续产生BiTE“咬住”肿瘤细胞。

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